フィトシデロフォア天然物への統一的なアプローチ

以下はオーストリアのウイーンの有機合成屋さんと、土壌学研究者（？）グループの研究である。ムギネ酸類の共通の新規合成法を試みたものである。この合成法がNanbaらの合成法を超える実用的な安価な大量合成法であるかどうかは小生にはわからない。この合成法で13C同位元素を導入したムギネ酸化合物を合成して用いれば、ムギネ酸類の植物体内代謝や土壌中での分解のトレーサーとして生化学的使えるのではないか、という著者の意見であるようだ。
　　
　　
フィトシデロフォア天然物への統一的なアプローチ
　
A Unified Approach to Phytosiderophore Natural Products
　
Nicolas Kratena, Tobias Gçkler, Lara Maltrovsky, Eva Oburger, and Christian Stanetty
　
Institute of Applied Synthetic Chemistry　TU Wien, Getreidemarkt 9, 1060 Vienna (Austria)
Institute of Soil Research, BOKU Vienna Konrad-Lorenz-Strasse 24, 3430 Tulln (Austria)
　　　
Chemistry—A European Journal　Communication　doi.org/10.1002/chem.202004004
　　　
（要旨）
本研究では，ムギネ酸およびアベンニン酸ファミリー（フィトシデロフォア）の天然物8種の簡潔な全合成を報告する。
　
三量体を "east-towest "アセンブリすることにより、高い分岐度を実現し、わずか10〜11ステップで最終生成物を合成することが可能となり、全体の合成労力も最小限に抑えることができた。
　
キラルプールの出発物質（リンゴ酸、スレオニン）を外側のビルディングブロックに使用し、中間のビルディングブロックはジアステレオおよびエナンチオ選択的な方法でアクセスした。
　　
この研究のハイライトは、エピマー型ヒドロキシアゼチジンアミノ酸、それ自体が有用なビルディングブロックの簡単な調製にある。これにより、
3''-ヒドロキシムギニン酸と3''-ヒドロキシ-2'-デオキシムギニン酸の最初の合成を可能にした。
　　
　　
　　
(まえがき)
微量栄養素の獲得は、あらゆる生物の成長と生存に重要な要素である。植物は静止しているため、生育する土壌からすべての必要量を満たす必要がある。
石灰質でpHの高い土壌では、鉄、亜鉛、銅などの重要な金属イオンの溶解度、つまり植物の利用可能性が低下し、植物の成長を大きく阻害し、葉のクロロシスにつながる程度になる
収穫量の減少に加えて、小麦、大麦、米、トウモロコシなどの主要作物における微量栄養素の欠乏は、地元の消費者にも伝わり、子供の成長、発達、耐病性に深刻な悪影響を及ぼす微量栄養素の欠乏（「隠れた飢餓」）を人間にも引き起こす。
イネ科植物が鉄、そして潜在的には亜鉛と銅を取り込むために用いるユニークな戦略は、金属イオンの多座キレーターであるフィトシデロフォア（PS）に依存している。
PSはイネ科植物の根から周囲の土壌（すなわち根圏）に滲出し、土壌粒子からFeIIIイオンを錯形成することができる。
そして、PS-FeIII 1:1複合体は、複合体全体として取り込まれ、細胞内で鉄が遊離される。
この複合化戦略により、特に可溶性鉄濃度の低い高pH土壌において、イネ科植物は非イネ科植物よりも効率的に鉄を取り込むことができる。
1970年代後半から、植物の分子機構に関する研究が行われ、その結果、これらの天然物の合成に向けた取り組みが報告されている。
天然に存在するPS（図1参照）の変異は、西部（左）および中部サブユニットのC-2に存在するヒドロキシ基から生じている。
一方、東側の水酸基はムギネ酸、アベニン酸、ジスチコン酸シリーズに共通して保存されている。
一般的な合成戦略は生合成と密接に関係しており、アベニン酸A（AVA、I）、デオキシムギニン酸（DMA、IV）、ムギネ酸（MA、VIII）、3''-エピ-ヒドロキシMA（VI）についての具体的合成溶液が公表されている。
Nambaらによる最先端のムギネ酸合成では、アリル酸化による2'-ヒドロキシ基の導入で立体選択性の問題が生じ、分取HPLCによるジアステレオマーの後期分離が必要となり、より大量のMA (VIII) の入手に制約があった。
以前の研究では、CSと共同研究者は、同様の方法で13C4-ラベル化PSを合成した。
このような合成研究者の活動にもかかわらず、現在では、すべてのPSの天然型および同位体（13C）標識型（土壌中の微量分析の内部標準として使用）の有用量が入手できないため、これらの植物メカニズムを研究するグループが効率的に研究を進めることが困難になっている。
また、より複雑なムギネ酸（II, III, VI, VII）に対する一般的なアプローチはこれまで報告されていないが、これは構成要素4および5が入手できないことが主な原因であろう。
このクラスの化合物のより多くのメンバーを目指し、天然由来のPSに存在する「西部片」断片の高い多様性により、逆方向の組み立てが暫定的に優れたアプローチであると認識されたが、これまで無視されてきた。
学際的なプロジェクトの枠組みの中で、我々は、13C2ラベル化されたバージョンへの応用と互換性のある天然形態のムギネ酸およびアベニン酸ファミリーのすべてのメンバーに対する一般的なソリューションを確立することに着手した。これらは、複雑なマトリックスや生分解実験において高性能な微量定量を行うための標準物質として必要とされている。
　　
　　
図1. フィトシデロフォア天然物ファミリー
　　
図2. 逆合成の根拠：すべてのフィトシデロフォアにアクセスするための分岐合成で、ムギネ酸とアベニン酸の全メンバーで実証された。
　　
図3
（スキーム 1.） 中間ビルディングブロックの合成、試薬と条件。
(a) BF3-OEt2, C6H6, Dean-Stark trap, reflux, 2 h。
(b) TiCl(OiPr)3, (E)-crotonaldehyde, Et3N, CH2Cl2, 08C, 4 h。
(c）15％クエン酸、THF、48C、40時間；（d）HClO4, tBuOAc, rt, 24 h。
（スキーム 2.） ウェスタンサブユニット，l-アゼチジン 4 および 5 の合成：試薬と条件。
(a) 2-ピコリン酸, EDCI-HCl, DMAP, DIPEA, HOBt, DCM, rt, 24時間。
(b) Pd(OAc)2, PhI(OAc)2, AcOH, C6H5Me, 1008C, 20 h;
(c) Me3SnOH、DCE、808C、20時間；(d) NaHCO3、EtOH、次に NaOH, @158C to 708C, 3 h。
（スキーム3.） 最初の分岐点、主要な二量体標的23および25に向けたビルディングブロックの組み立て：試薬と条件。
(a) NaCNBH3, AcOH, MgSO4, MeOH, 08℃〜rt。
(b) Boc2O、THF、408℃、16時間。

図1

図2

図3 　合成スキーム1、合成スキーム2、合成スキーム3